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万人娱乐场官网下载 - 癌症免疫治疗:首先要知道TMB!

2020-01-10 12:26:52

万人娱乐场官网下载 - 癌症免疫治疗:首先要知道TMB!

万人娱乐场官网下载,10月15日~18日,国际肺癌研究协会(iaslc)第十八届世界肺癌大会 (wclc 2017)在日本横滨召开,本次大会上,一项重要的临床试验,checkmate-032证实了:对于难治的小细胞肺癌,肿瘤突变负荷(tmb)可以精准预测免疫治疗的效果,tmb高的患者生存期22个月,而tmb低的患者只有3.4个月。

最近两年,免疫治疗在肺癌的治疗领域掀起了惊涛骇浪,其中pd-1/l1更是被看做是“抗癌神药”,对于pd-l1表达超过50%的非小细胞肺癌,pd-1抗体已经取代化疗,成为一线的治疗方案,虽然目前未在国内上市,很多患者还是通过各种渠道寻找这一线生机,随着免疫治疗被越来越多的患者所了解,临床上很多肺瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而,免疫治疗并不是适合每一个人。

从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看,pd-l1的表达是否可以指导临床用药,选择获益人群,结论目前还不一致,这从另外一个侧面提示pd-l1表达还不是一个完美的bio-marker。研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷(tumormutation burden, tmb)、微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, msi-h)和错配基因修复缺失(mismatch-repair deficiency,mmr),这些潜在的bio-marker随着pd-1研究的不断深入而不断更新。一直以来,学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量,也就是所谓的肿瘤突变负荷,tumor mutation burden,tmb,是可以预测pd-1抗体等免疫治疗的疗效的。

本次会议上,一项重要的临床试验,checkmate-032试验结果的公布,再次证实了这一点。

032

checkmate-032

这是一项纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的i/ii期临床试验,分成两组:一组接受pd-1抗体o药治疗,一组接受pd-1抗体o药和ctla-4抗体i药治疗(具体方案是:o药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg)。

临床发现

科学家们对其中211位检测了tmb的患者,进行了深入的分析发现突变负荷高的一组,疗效非常显著,尤其在联合治疗组。有效率不止翻倍,生存率直接是3倍。中位总生存时间,tmb低、中、高分别是3.4个月,3.6个月,22.0个月,相差6倍多!

纪念斯隆凯特琳癌症中心研究调查人员matthew d. hellmann说:“来自checkmate-032的这些探索性tmb数据是首先显示使用突变负荷来预测两种[免疫肿瘤学]药物组合的患者反应的潜力。

什么是肿瘤突变负荷?

tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation(种系突变或胚系突变)和somatic mutation(体细胞突变),来自bioninjia的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代,可以遗传,比如血友病,镰刀细胞贫血等。

1.体细胞突变→2.转录成突变mrna→3. 蛋白酶加工突变蛋白→4. tap介导的肽段转运进入内质网腔→5.与mhc i类复合物结合→6. t细胞识别细胞表面新抗原。

tmb (tumor mutation burden)的定义:

全基因组中计入胚系dna变体后体细胞突变数目。比如lawrence,ms团队在nature上发表的研究中,将超过100个突变/mb称之为高tmb。

tmb指导肿瘤临床研究并已经取得的成果

截至到2017年10月18日,fda已经批准了4款pd-1/pd-l1抑制剂用于八类不同肿瘤的治疗,表1列出批准的时间和基本适应症(精准适应症全称请查阅fda官方网站)。

名称

品类

适应症

fda批准日期

备注

o药

pd-1

黑色素瘤,2线

2014.12.22

braf 阳性

黑色素瘤,1线,与yervoy联合

2015.10/1

braf 野生型

nsclc, 2线,鳞癌

2015.3.4

不考虑pd-l1表达水平

nsclc,2线, 非鳞癌

2015.10.9

肾细胞癌,2线

2015.11.23

经典霍奇金淋巴瘤

2016.5.17

3线以上

头颈癌,2线

2016.11.20

膀胱癌,2线

2017.2.2

结直肠癌,2线

2017.7.31

肝细胞癌,2线

2017.9.22

k药

pd-1

黑色素瘤,2线

2014.9.4

不考虑braf状态

黑色素瘤,1线

2015.12.18

nsclc, 2线

2015.10.2

pd-l1表达≧1%

nsclc, 1线

2016.10.24

pd-l1表达大于≧50%

头颈癌,2线

2016.8.15

经典霍奇金淋巴瘤

2017.3.16

3线以上

nsclc, 1线

2017.5.10

非小细胞肺鳞癌

尿路上皮癌,1线

2017.5.18

实体瘤,2线

2017.5.23

胃癌,2线

2017.9.22

pd-l1表达

atezolizumab

pd-l1

膀胱癌,2线

2016.5.18

nsclc,2线

2016.10.18

不考虑pd-l1表达水平

avelumab

pd-l1

默克尔细胞癌

2017.3.24

突变负荷越高,治疗应答越好

有时肿瘤类型更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好,这听起来可能有点不可思议。

抗pd1和抗程序性死亡配体(pd-l1)检查点抑制剂可能有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫系统,如果你体内存在大量肿瘤新抗原,一旦重新激活你的免疫系统,它就有东西可抗击。

在初始验证和验证组(共65名患者),对比治疗无响应的患者,对治疗有响应的患者都具有较高的突变负荷。此外,高突变负荷组对比中、低突变负荷组,在客观反应率、无进展生存期和总生存期中均较高。

附:免疫疗法应答表

肿瘤突变负荷

免疫疗法应答率(%)

中等

26

45

非常高

67

如何检测肿瘤突变负荷?

tmb(肿瘤突变负荷)是一项新兴的诊断方式,可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应,例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。

美国foundation和范德宝大学的合作者已经公布了使用tmb的最新数据支持,作为foundation one全面的基因组分析的一部分,是全球唯一可以帮助预测pd-1/l1的治疗效果的检测。这项结果将会添加到以往的证据中,来表明患者可以通过tmb预测免疫治疗的获益程度,这也让我们更加接近让最多的患者能从免疫治疗中受益的目标,为临床医生判定患者是否适合使用pd-1/pd-l1提供依据。

以一例肺腺癌患者的检测举例:

患者男性,52岁,肺腺癌,病理组织egfr基因检测结果为阴性。

接受美国foundation全基因组测序分析,同时检测肿瘤突变负荷(tmb)结果为中等水平,可以使用免疫检查点抑制剂(pd-1/pd-l1):阿特珠单抗、纳武单抗、帕姆单抗。同时给出了另外4种临床可能受益的fda批准的靶向药物,并推荐了美国14个针对患者自身病情的最新药物临床试验。

目前,美国foundation 全基因组测序除了能为癌症患者检测到全面的基因突变靶点,推荐精准的新靶向药物,分析适合患者参加的先端临床试验外,还加入全球独家肿瘤突变负荷检测,给临床肿瘤医生和患者最全面最有价值的精准治疗指导。

申请电话:全球肿瘤医生网

申请邮箱:doctor.huang@globecancer.com(申请人请填写患者姓名,疾病名称,联系电话)

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